罗燃为了探寻大学教授梁冬神秘身亡的真相登上一列观光列车，罗燃的好友宁羽陪伴左右。同车乘客中既有被罗燃视为嫌疑人的神秘女子江雪，也有精明儒雅心事重重的商人陈立等人。孰知，火车突发意外进入一座废弃空城，幸存的旅客们与外界彻底失去联系。与此同时，一双神秘的眼睛也在暗中窥视着一切。
《无主之城》采用了悬疑剧里比较少见的“荒岛求生”的叙事模式。为何“荒岛求生”会成为文艺作品的重要母题，根本在于，荒岛这一情境设置，构筑了一个最好的人性实验室。就像电影《一出好戏》的结尾，在面对三个选择，黄渤饰演的主人公选了做一个普通人。这才是人之为人的根本——有选择善的主观能动性。
