《一代枭雄》讲的是是20世纪20年代刚从国外留学回来的何辅刚回到家乡陕西的风雷镇,自己的父亲就被贪婪凶狠的魏正先和地主刘庆福合伙杀害。为了能够替自己的父亲报仇雪恨,何辅堂不得不隐姓埋名隐藏自己的身份,做了刘庆福的上门女婿。有一次他奉命私自运送烟土被军方查获,随即借助对方之手除掉了仇人刘庆福。魏正先察觉到情况不太妙于是先逃跑了。
为了将魏正先杀死,何辅堂不得不另外想办法来查找魏正新的下落。这个时候他的老婆刘二泉怨恨他杀死了自己的爹,于是夫妻两人渐渐生出了嫌隙,之后又开始猜测,总之夫妻两人不再像当初那么甜蜜。乱世当中,土匪、军阀、红军,各方势力轮番登场,何辅堂也深陷其中不能自拔。